Chapitre n°2 : La régulation de la fonction de
reproduction
B- La régulation de la fonction de reproduction chez
la femme.
L’appareil génital de la femme est caractérisé par un fonctionnement cyclique qui
débute à la puberté et s’achève à la ménopause. A chaque cycle menstruel (28 jours en
moyenne) se répète une série de modifications concernant plusieurs organes. On
distingue, un cycle utérin, un cycle ovarien, un cycle des hormones sexuelles.
La présence de ces cycles sous-tend un phénomène complexe de régulation.
Le but de ce cours est de comprendre comment est régulée la sécrétion des hormones
sexuelles et quel est le rôle de ces hormones sexuelles dans le bon fonctionnement de
l’appareil génital de la femme.
I - Les fonctions de l’ovaire
Voir TP n°4 : Evolution cyclique de l’ovaire et de l’utérus chez la femme
L’ovaire est un organe qui a deux fonctions : fabriquer des gamètes (ovocyte, fonction
exocrine) et fabriquer des hormones sexuelles (fonction endocrine).
a - L’activité gamétogène de l’ovaire
A la naissance, les ovaires normaux de l’espèce humaine contiennent environ un
million de follicules (un follicule est composé d’un ovocyte entouré de couches
cellulaires plus ou moins importantes) seulement 400 sont destinés à atteindre leur
maturité pendant la période d’activité génitale de la femme. La ménopause (arrêt des
mois) correspond à un épuisement du stock d’ovocytes.
Le cycle de l’ovaire permet la libération d’un ovocyte capable avec un spermatozoïde
de donner naissance à une cellule oeuf. Le cycle ovarien présente trois phases :
· La phase folliculaire ou phase pré-ovulatoire (1/14, durée variable)
· La phase d’ovulation (14)
· La phase lutéale ou phase post-ovulatoire (14/28 durée stable)
Les follicules primordiaux se transforment en follicules primaires, secondaires. Cette
évolution se traduit par une augmentation des couches cellulaires formant les cellules
folliculaires. On distingue la granulosa et vers l’extérieur la thèque.
Chez la femme de 20 ans, on estime que chaque jour 10 follicules primordiaux
entament un processus d’évolution, pour 1 follicule chez une femme de 40 ans. Cette
évolution du stade follicule primaire au stade follicule cavitaire nécessite 60 jours.
· La phase folliculaire :
Au début du cycle, une dizaine de follicules cavitaires ou au stade antral jeunes
amorcent une croissance rapide. Ils mesurent entre 4 à 5 mm et forment les follicules
recrutés.
Durant cette phase pré-ovulatoire les follicules recrutés augmentent de taille par suite
de mitoses fréquentes des cellules folliculaires et de l’accumulation du liquide antral.
Vers le cinquième jour du cycle, un follicule croit plus rapidement que les autres,
c’est le follicule dominant qui seul arrivera à maturité. Les autres dégénèrent
(atrésie).
Le follicule dominant continu sa croissance et vers le 14e jour devient le follicule de
De Graaf qui mesure 20 à 25 mm
· La phase d’ovulation : Arrivé à la fin de sa croissance, le follicule pré-ovulatoire
subit un remaniement complet de sa structure et devient capable de libérer l’ovocyte
II.
Remarque : La rupture du follicule qui entoure l’ovocyte se fait par des enzymes
ovariennes. Il s’en suit une contraction du follicule par perte du liquide qui entoure
l’ovocyte (liquide antral). Cette contraction est à l’origine de l’expulsion de l’ovocyte
et des cellules du cumulus oophorus et de la corona radiata (reste de quelques cellules
folliculaires).
Lors de cette ovulation , l’ovocyte I a subi une maturation nucléaire et devient
ovocyte II, bloqué en métaphase II de méiose.
· La phase lutéale : Le follicule ovulant (sans ovocyte) subit au niveau des cellules
folliculaires des transformations morphologiques complexes conduisant à la
fabrication du corps jaune. Les cellules fabriquent un pigment jaune, la lutéine Si
l’ovocyte libérée n’est pas fécondé, le corps jaune régresse au 28ème jour (durée
constante de 14 jours) et un nouveau cycle ovarien se met en place. En cas de
grossesse le corps jaune persiste environ 2 mois
b - Ovaire et synthèse des hormones sexuelles
Les hormones sexuelles permettent le développement des caractères sexuels
secondaires (pilosité, développement des glandes mammaires, morphologie féminine
…), mais surtout de façon cyclique, elles agissent sur les modifications de l’utérus
qui accompagnent le cycle de l’ovaire.
Ces hormones sont des stéroïdes, c’est à dire des hormones synthétisées à partir du
cholestérol. On distingue deux hormones importantes : l’œstrogène et la
progestérone.
La libération de ces hormones n’est pas constante au cours d’un cycle :
- l’œstrogène est principalement sécrété pendant la phase folliculaire du cycle
ovarien. Cette sécrétion n’est pas constante, elle augmente d’un facteur 5 à 10 pendant
la phase folliculaire pour atteindre un maximum (pic) 2 jours avant l’ovulation. (Pic
d’œstrogène de 50 à 300 pg/ml ).
- L’œstrogène est sécrété par les cellules de la granulosa et de la thèque interne,
cellules qui forment l’enveloppe du follicule La croissance folliculaire est à l’origine
de la concentration croissante d’œstrogène. C’est le follicule dominant qui assure la
quasi totalité de la sécrétion d’œstrogène. Le corps jaune est aussi capable de libérer
de l’œstrogène.
- La progestérone est sécrétée par le corps jaune pendant la phase lutéale, la
concentration est très élevée, 100 fois plus que l’œstrogène (0 à 10 ng/ml)
Le rôle principal de ces hormones est de modifier l’utérus pour le préparer à une
éventuelle nidation de l’oeuf. Une ovariectomie conduit à une régression des voies
génitales.
Le cycle des hormones ovariennes impose le cycle de l’utérus. A la fin du cycle, on
observe une baisse importante du taux des hormones ovariennes, diminution à
l’origine de l’apparition des règles.
C - La relation ovaire utérus
Un cycle utérin ou menstruel est défini par l’intervalle entre deux menstruations.
Pendant ce cycle de 28 jours, l’utérus se modifie à deux niveaux : Au niveau du col
de l’utérus et au niveau de l’endomètre.
Ces changements ont deux finalités :
· Assurer la survie des gamètes mâles et femelles jusqu’à la fécondation
· Préparer l’utérus à une éventuelle nidation (implantation et développement d’un
embryon)
1 - Modifications au niveau du col de l’utérus : Pendant la période peri-ovulatoire,
le col de l’utérus sécrète un mucus (protéines glucides) abondant qui joue un rôle
important dans le cheminement des spermatozoïdes du vagin vers l’utérus. Le volume
de sécrétion est multiplié par 10 au moment de l’ovulation, la teneur en eau augmente
et les mailles du réseau s’élargissent, la filance augmente. En dehors de la période
d’ovulation, la glaire est imperméable aux spermatozoïdes, la filance diminue.
L’augmentation de l’oestrogène aux alentours de l’ovulation est responsable de
ces modifications.
Rq : Certaines pilules contraceptives empêchent les modifications de la glaire
cervicale aux alentours de l’ovulation.
2 - Modification au niveau du corps de l’utérus : L’utérus est formé d’une couche
musculaire (le myomètre) et d’une muqueuse appelée endomètre.
Au départ d’un nouveau cycle menstruel l’utérus se modifie :
· Phase prolifératrice : L’endomètre augmente d’épaisseur (2 à 4 mm) par une
multiplication cellulaire. Cette phase a lieu principalement pendant la phase
folliculaire de l’ovaire, les 14 premiers jours d’un cycle. L’œstrogène stimule les
mitoses au niveau de l’endomètre.
· Phase sécrétoire : pendant la phase lutéale, il y a au niveau de l’endomètre
formation de la dentelle utérine. Il y a apparition de nombreuses glandes et de
nombreux vaisseaux sanguins qui conduisent à la fabrication de glycogène nécessaire
à la nutrition initiale de l’embryon (lait utérin). La progestérone est responsable de la
fabrication de la dentelle, elle inhibe aussi les contractions du myomètre.
En l’absence de fécondation, le taux d’œstrogène et de progestérone chute (le corps
jaune disparaît). Cette suppression hormonale a pour conséquence la destruction de
l’endomètre et de ses composants. La vasoconstriction des artérioles entraîne une
hémorragie appelée règle ou menstruation.
L’apparition des règles marque le premier jour d’un cycle utérin.
Résumé du rôle des hormones ovariennes sur les modifications de l’utérus lors
d’un cycle menstruel :
L’œstrogène agit sur les cellules cibles du col de l’utérus et permet les modifications
de la glaire cervicale au moment de l’ovulation. L’œstrogène est responsable de la
phase prolifératrice de l’endomètre, stimule la contraction du myomètre.
La progestérone agit sur les cellules cibles de l’endomètre, permet la formation de la
dentelle utérine et inhibe les contractions de l’utérus (myomètre)
Nous venons de voir que le cycle utérin est sous la dépendance de l’ovaire, par
l’intermédiaire des hormones sexuelles. Cette action hormonale permet la
synchronisation des cycles ovariens et utérins. Cette synchronisation est essentielle au
bon fonctionnement de la reproduction chez la femme.
Problème : Quel organe régule la sécrétion cyclique des hormones ovariennes ?
L’ovaire possède -t-il une horloge endogène ou est-il sous le contrôle d’un autre
organe ?
II - le contrôle du taux des hormones sexuelles
Voir TP n°5 : Le système de régulation des hormones sexuelles femelle
a - La commande hypothalamo-hypophysaire.
· Hypothalamus et GnRH
L’HT est une partie du cerveau constituée de neurones. La relation entre l’HT et
l’hypophyse est assurée par des voies sanguines (voir HT/HP chez l’homme). Les
neurones de l’HT déversent dans le sang, au niveau de leurs terminaisons axoniques,
une neurohormone appelée GnRH (Gonadotrophine Releasing Hormone de libération
des gonadotrophines). Le GnRH est une hormone protéique (décapeptide).
Une libération de GnRH pulsatile
La libération de cette neurohormone ne se fait pas de façon continue, mais selon un
pulse tous les 60 à 90 mn..
Quelle est l’origine de cette décharge pulsatile ?
On pense qu’il existe au niveau du cerveau un pacemaker, horloge qui déclenche de
façon rythmée un pulse.
Les neurones à GnRH sont-ils eux-mêmes les pacemakers ou sont-ils soumis à un
contrôle nerveux externe ?
On remarque que chaque pulse de GnRH est précédé par un train de potentiel d’action
au niveau des neurones hypothalamiques.
Notons que cette pulsatilité est nécessaire à la libération des hormones hypophysaires
Ainsi tout le fonctionnement de l’appareil reproducteur dépend de la pulsatilité avec
laquelle les neurones libèrent GnRH
Quelle est l’importance de cette pulsatilité ? Pour mémoire :
La sécrétion pulsatile semble jouer un rôle protecteur vis-à-vis d’une stimulation
constante et intense susceptible d’aboutir à une mise au repos du système HT-
hypophyse. En effet, une injection continue de GnRH conduit à une perte progressive
de la réponse LH de l’hypophyse. Ce phénomène, appelé désensibilisation, s’exerce
par une diminution du nombre de récepteurs au GnRH disponibles au niveau de la
cellule qui sécrète LH
Rôle du GnRH
La libération pulsatile de GnRH est à l’origine de la libération pulsatile de LH et FSH
au niveau de l’hypophyse.
Le GnRH agit sur les cellules cibles (cellules gonadotropes de l’hypophyse) en se
fixant sur des récepteurs et en provoquant la libération de la LH et FSH.
Conclusion : l’HT régule la libération des hormones hypophysaires
(gonadotrophines). Cette régulation s’opère par une décharge pulsatile de GnRH. La
libération pulsatile n’est pas constante au cours d’un cycle , la fréquence des pulses
varie fortement. La fréquence des pulses augmente avant l’ovulation, elle diminue
après l’ovulation.
Ces variations de fréquences des pulses de GnRH sous-tend que l’hypothalamus subit
aussi une régulation.
Conclusion : Schéma bilan relation Hypothalamus/Hypophyse
· Hypophyse et gonadostimulines
L’hypophyse est une glande suspendue à la base de l’encéphale, reliée à
l’hypothalamus par la tige pituitaire.
Seul le lobe antérieur de l’hypophyse, l’antéhypophyse intervient dans la régulation
des hormones sexuelles.
L’hypophyse secrète des gonadostimulines (gonadotrophines) qui jouent un rôle
central dans la régulation de l’activité endocrine de l’ovaire (libération des hormones
sexuelles) mais aussi sur la formation des gamètes (activité exocrine).
Les gonadotrophines (substances qui agissent sur les gonades) sont des hormones
protéiques, on en distingue deux :
LH : Hormone lutéinisante
FSH : Hormone folliculo-stimulante
La sécrétion des ces hormones par l’hypophyse n’est pas constante au cours d’un
cycle.
§ La sécrétion de FSH est importante pendant la phase folliculaire (10mUI/ml
plasma). Cette concentration chute en fin de phase folliculaire, pour subir un pic
(forte concentration : 15mUI/ml) peu de temps avant l’ovulation.
§ La sécrétion de LH est croissante pendant la phase folliculaire, elle augmente
considérablement (pic de LH, décharge ovulante) juste avant l’ovulation, 80mUI/ml
(quelques ng/ml=1mUI/ml)
Remarque : La libération des hormones hypophysaires se fait sous le mode pulsatile.
Un pulse = un épisode de libération hormonale intense, mais bref. Un pulse se définit
par son amplitude (concentration d’hormone) et sa fréquence.
Ces deux hormones ont une double action sur l’ovaire :
- Influencer l’évolution d’un follicule vers un follicule ovulatoire, vers le corps
jaune
- Influencer la sécrétion des hormones sexuelles, oestrogène et progestérone.
La FSH : est l’hormone gonadotrope la plus impliquée dans le contrôle de la
croissance des follicules ovulatoires (d’où son nom). La FSH du début du cycle
permet le recrutement d’une dizaine de follicules au stade follicule cavitaire ou antral
(le début de la croissance des follicules se fait sans dépendance hormonale).
FSH permet aussi une sélection parmi ces follicules recrutés, d’un seul follicule (la
dominance) entraînant de cette façon une mono ovulation.
Le pic de LH (forte concentration de l’hormone) en fin de phase folliculaire
déclenche l’ovulation et la reprise de la méiose, on parle de la décharge ovulante. (Les
pilules contraceptives agissent en partie en empêchant ce pic de LH et par conséquent
l’ovulation). La LH va ensuite permettre le développement du corps jaune (d’où son
nom).
LH et FSH stimulent la production d’oestrogène et de progestérone.
Conclusion : La libération des gonadotrophines par l’hypophyse n’est pas constante au
cours d’un cycle. Même en dehors des fortes libération de LH (pic responsable de
l’ovulation) et de FSH (nécessaire au début de la phase folliculaire), la libération de
ces hormones est pulsatile. L’action des hormones hypophysaires sur les cellules de
l’ovaire, nécessite la présence à ce niveau de récepteurs aux hormones hypophysaires.
Comment expliquer le caractère pulsatile de LH/FSH ? Comment expliquer les
variations importantes de la sécrétion de ces hormones qui se surajoutent à cette
pulsatilité ?
b - Les rôles des rétrocontrôles
L’hypothalamus via l’hypophyse agit sur la sécrétion des hormones sexuelles au
niveau de l’ovaire. En retour (rétrocontrôle ou feed-back), ces hormones sexuelles
influencent l’activité de l’hypothalamus.
Le rétrocontrôle négatif des hormones sexuelles :
Au début de la phase folliculaire la faible concentration d’oestrogène <à 200pg/ml
produit par le follicule, provoque un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-
hypophysaire. Ce rétrocontrôle modère l’activité de l’hypothalamus et de l’hypophyse
d’où une faible libération de FSH qui conduit à la dégénérescence des follicules
cavitaires sauf un.
Chez la femme ménopausée ce rétrocontrôle n’existe pas et le taux de FSH et de LH
est plus élevé.
Pendant la phase lutéale, la concentration (combinée) d’oestrogène et surtout de
progestérone fabriquée par le corps jaune exerce aussi un rétrocontrôle négatif sur
l’axe hypothalamus hypophyse. Ce rétrocontrôle fait chuter le taux de LH et de FSH,
ce qui conduit à la régression du corps jaune et évite une croissance folliculaire. Ce
rétrocontrôle empêche le complexe HT/HP de réagir à une concentration trop élevée
d’oestrogène par un pic de LH. La disparition du corps jaune supprime ce
rétrocontrôle négatif, l’axe hypothalamus hypophyse fonctionne normalement et un
nouveau cycle débute. La croissance folliculaire reprend.
Le rétrocontrôle positif des hormones sexuelles :
A la fin de la phase folliculaire, le follicule de De Graaf constitué de nombreuses
cellules folliculaires libère une forte concentration d’oestrogène, l’augmentation
rapide du taux d’oestrogène (pic d’oestrogène) augmente la fréquence des pulses de
GnRH. Il s’agit d’un rétrocontrôle positif de l’oestrogène. L’augmentation de la
fréquence des pulses de GnRH induit le pic de LH responsable de l’ovulation.
Remarque : Les rétrocontrôles agissent aussi au niveau de l’hypophyse en le
sensibilisant à l’action du GnRh (augmentation des récepteurs au GnRH) et
directement au niveau hypothalamique en augmentant la fréquence des pulses de
GnRH.
Notons que les neurones à GnRH peuvent subir l’influence de nombreux facteurs
externes à l’axe gonadotrope.
Exemples : Stresse, puberté, malnutrition, anorexie, stimuli olfactifs … cf. p.242/243
Conclusion : Schéma bilan
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